8类口服降血糖药‧改善拮抗剌激胰岛素分泌

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8类口服降血糖药‧改善拮抗剌激胰岛素分泌(吉隆坡讯)糖尿病可分为第一型、第二型、妊娠期及其他类型糖尿病,其中第二型糖尿病佔了全球所有糖尿病病例的90%。早期第二型糖尿病可以通过生活干预如健康饮食、适量运动、减肥、戒烟等来获得控制或治癒,但是随着病情的进展,病患得通过服用降血糖药物来控制血糖,有者甚至需要併合胰岛素注射。由于第二型糖尿病人口庞大,因此口服降血糖药物成了各大药厂争相研究的热门项目,当中以改善胰岛素拮抗性及刺激胰岛分泌更多的胰岛素为主要的治疗导向。第二型糖尿病患需求大胰岛素主要由胰岛细胞所製造,前者可帮助葡萄糖进入身体各组织细胞,转变成能量,或储存在肝、肌肉以及脂肪细胞中。在第二型糖尿病患身上,刚开始时因为组织细胞对胰岛素产生拮抗性,使得进入细胞内部参与生成热量的葡萄糖减少,造成葡萄糖残留在血中,引起高血糖症。为了抗衡这种情况,胰岛会不断分泌胰岛素,直至最后负荷不了,只能丁点分泌胰岛素,以致无法降低血糖来满足身体对能量的需求。药物治疗专科药剂师(BCPS)颜柏维指出,目前市面上共有8种不同治疗机制的口服降血糖药物,分别是双胍类(Biguanides)、磺酰脲类(Sulfonylureas,简称SU)、格列奈类(Meglitinides)、塞唑烷二酮类(Thiazolidinediones,简称TZDs)、二肽基酶IV抑制剂(DPP-4Inhibitor)、α葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitor)、麦角硷衍生物溴隐亭(Bromocriptine)及钠—葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2 inhibitor)。双胍类第二型糖尿首选药他解释,双胍类是治疗第二型糖尿病的首选药物,通过改善胰岛素拮抗性及减少肝脏葡萄糖(肝醣)的输出,降低体内的血糖水平。“双胍类能抑制肝脏的糖质新生作用(gluconeogenesis),降低肠道对葡萄糖的吸收,并借由促进肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取及利用,有效增强胰岛素敏感性。”糖质新生作用是非碳水化合物转变为葡萄糖或糖原的过程,目的是要确保机体的血糖处于正常水平,主要由肝脏所主宰。他说,由于双胍类会引起肠胃道反应如腹胀、噁心、肠气排放及呕吐,因此建议饭后服用,但正因为它会造成腹胀,以致有些用药者食慾低落,最终连带体重也降低。“对于腹胀减食这个说法,其实可能与一种称为肠泌素(incretin)的肠胃道荷尔蒙有关。一项崭新的研究显示,双胍类会提高肠泌素的分泌,后者会製造饱食讯号予大脑,让大脑以为机体饱了,因而减少进食。”他提及,医生一般都会向较胖的糖尿病患投予双胍类,而这刚好能正中下怀,既降血糖又能减肥,因为肥胖是第二型糖尿病的危险因子,它会增加胰岛素拮抗性。心脏肾衰竭不宜服用“值得注意的是,有心脏及肾脏衰竭的糖尿病患不宜服用此药,尤其是肾功能不全病患,因为它可产生一种称为乳酸性酸中毒(lactic acidosis)的严重併发症。”他说,二胍类会抑制丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase),以致丙酮酸来不及氧化,旋即还原成乳酸,长久可造成乳酸堆积,不过如果肾脏功能健全,这些乳酸可以被代谢,反之就会愈积愈多,以致引发乳酸性酸中毒。“乳酸性酸中毒的临床表现为噁心、呼吸困难、头晕甚至休克,是一种急性併发症,不过因服用二胍类而併发此症者非常少见。”SU为最老降血糖药配合用餐时间方有效SU是最古老的降血糖药物,于1962年上市美国后,成为治疗糖尿病的其中一项主流。颜柏维说,此药物能刺激胰岛贝他细胞释放更多的胰岛素,但是用药得配合用餐时间,即在用餐前半小时投药或一天服药两次,才能有效控制血糖。“SU的副作用和胰岛素注射剂类似,即低血糖和体重增加,一般较常用在体型较瘦的糖尿病患身上。与此同时,对硫过敏及患有蚕豆症(也称G6PD缺乏症)的糖尿病患,禁止使用此药。”他提醒,由于SU较常诱发低血糖症,因此病患受谕随身携带碳水化合物类小食,以在发病时补充血糖。格列奈类适合轻微患者“格列奈类的作用机制与SU类极度相似,都是刺激胰岛贝他细胞分泌胰岛素,但是因为化学结构上与SU类略有不同,所以可用于对硫过敏的病患。”他介绍,格列奈类具有作用快的特色,因此只需在餐前15分钟或随餐服用,就有助于控制饭后血糖。“此药对糖化血色素(HbA1C)影响不大,只适合病情较轻或贪图方便(无需像SU那样需在用餐前半小时服用,每次都得计划用餐时间)的糖尿病患。”他强调,无论是SU还是格列奈类,若用餐前忘了服药,可在餐后1小时内补服,如果超过1小时,那就跳过那次剂量,千万不要在下次用餐前一次过服用两次剂量,以免发生低血糖事件。由于格列奈类的药效短,因此它比SU较少发生低血糖副作用。潜藏毒性患癌风险TZDs上市3年被限用大马药剂学会(MPS)青年团执委颜柏维披露,在DPP-4抑制剂尚未降临的年代,胰岛素增敏剂TZDs曾是糖尿病治疗领域的新彗星,但是在上市两三年后即被“干掉”。他解释,TZDs会结合细胞核中的一种受体——过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ),通过调节细胞核中的某些脱氧核醣核酸(DNA),以释放蛋白质予细胞壁,让后者打开门户招揽葡萄糖,最终将收集到的葡萄糖转化为脂肪。“TZDs共有3种药物,即曲格列酮(Troglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)及匹格列酮(Pioglitazone),上市时因为价格偏高,所以一般不作第一线治疗,只有在病患失效于双胍类及SU后,医生才会处方此药。”他说,由于TZDs会引起水肿、肥胖及心脏毒性副作用,因此有心脏衰竭及体重过高的糖尿病患,不推荐于使用此药。作为第一个TZDs药物,曲格列酮上市后3年,就因为严重的肝脏毒性被美国食品及药物管理局(FDA)禁用,而于2000年退出了市场。2010年,罗格列酮因潜藏心脏病发作的风险,而遭美国严格限制使用。2011年,FDA证实服用匹格列酮超过1年,可能会升高罹患膀胱癌的风险,因而受到限制使用,法国与德国则宣布停售此药。DPP-4抑制剂防肠泌素崩解有效降血糖减重DPP-4抑制剂是近年来很夯的新型糖尿病药物,它借由抑制会破坏肠泌素的DPP-4,提高胰岛素的分泌,并降低升糖素(Glucagon),有效控制“糖三角”(Glucose Triad),即HbA1C、饭前空腹血糖及饭后血糖,而且不会造成体重增加或血糖突然过低的风险。颜柏维指出,当饭后血糖升高,肠泌素会刺激胰岛释放胰岛素,帮助葡萄糖进入身体细胞,把血糖值降至正常範围。“不过,肠泌素在30秒内就会被DPP-4崩解,变得不活跃,最终影响胰岛素的分泌,因此通过抑制DPP-4,可以延长肠泌素的寿命,以刺激胰岛素的释放。”他说,之前双胍类已提及,透过提昇肠泌素浓度与活性,可抑制肠胃蠕动及刺激脑部饱食中枢,製造饱足假象,病患因而减少进食,久而久之,体重就会下降。“此药会有肠胃不适、喉咙痛、鼻塞、上呼吸道感染等轻微副作用,且不适用于罹患胰脏炎的糖尿病患。”他补充,此药可单独使用或搭配双胍类、SU等併用,不过由于药价太高,许多病患望而止步。溴隐亭补充多巴胺降血糖颜柏维提出,溴隐亭是首个靶向人体多巴胺(神经元或神经细胞的化学传递物质)活性的糖尿病药物,能增加多巴胺活性,原本用来医治柏金森氏症,2009年被FDA核准应用于糖尿病治疗。他说,此药对血糖控制的机制仍未清晰,不过此药的研发是基于有研究发现,在代谢疾病状态时,大脑多巴胺活性低,而第二型糖尿病患刚巧就面临多项代谢功能障碍如胰岛素拮抗性,因此促成了“补充多巴胺可降血糖”的糖尿病研究。“糖尿病动物研究表明,通过重新设定神经化学的生理时钟,即在早上起床服用溴隐亭后,借助活化多巴胺,有助于改善糖尿病代谢障碍,血糖因而受到控制。他提到,由于溴隐亭会引发心悸副作用,因此心脏有问题如心律不整及缺血性心脏病的糖尿病患,忌用此药。/良医‧报道:唐秀丽‧2014.05.19